Le origini della diocesi sono avvolte nel mistero. È provato che Säben fu la prima sede episcopale alla fine del VI secolo. Il primo vescovo di Säben storicamente documentato è San Ingenuino (577-605 circa). Nel 1980, durante gli scavi nei vigneti di Säben, sono stati rinvenuti i resti di una chiesa di questo periodo.

L'ultimo carolingio, il re Luigi IV “il Bambino”, dona la tenuta reale di Prihsna al vescovo Zaccaria di Säben. L'atto di donazione originale è uno degli oggetti più importanti dell'archivio diocesano di Bressanone.

Il vescovo Richbert fa costruire una cattedrale sul sito della tenuta di Prihsna, attorno alla quale si svilupperà la città di Bressanone nei decenni successivi. Secondo la tradizione, il suo successore, il vescovo Albuino (975-1006 circa), trasferì definitivamente la sede episcopale da Säben a Bressanone.

Il vescovo Poppo di Bressanone diventa Papa grazie all'intervento dell'imperatore Enrico III. Come Damaso II, guidò la Chiesa per soli 24 giorni. Muore il 9 agosto 1048 a Palestrina, presumibilmente di malaria. Donò una preziosa reliquia di Sant'Agnese al Duomo di Bressanone come ricordo.

L'imperatore Corrado II (1027) e l'imperatore Enrico IV (1091) conferiscono ai vescovi di Bressanone le contee della Valle Isarco, della Valle dell'Inn e della Val Pusteria. Bressanone diventa così la capitale di un principato spirituale del Sacro Romano Impero.

Un grande incendio distrugge la città di Bressanone e gran parte del complesso della cattedrale nella Pasqua del 1174. Nel periodo successivo il Duomo fu ricostruito più volte, con l'aggiunta di un transetto. Il Duomo fu riconsacrato solo nel 1237.

Sotto il cardinale Nikolaus Cusanus (1450-1464), le tre absidi romaniche orientali furono demolite e sostituite da un coro gotico alto. Cusano consacrò la cripta, mentre il coro alto fu consacrato nel 1472 dal suo successore Georg Golser (1464-1488).

Dopo una lunga progettazione sotto il principe vescovo Kaspar Ignaz conte Künigl (1702-1747), nel 1745 iniziò la ristrutturazione barocca del Duomo ad opera dei capomastri Giuseppe Delai di Bolzano, Teodoro Benedetti di Mori e Stefan Föger di Innsbruck. Il 10 settembre 1758 il principe vescovo Leopoldo conte Spaur (1748-1778) consacrò il nuovo Duomo.

Dopo la visita di Papa Pio VI dell'8-9 maggio 1782, nel 1783 il Duomo fu dotato di un vestibolo neoclassico, che si estendeva architettonicamente alle pertinenze e comprendeva la Chiesa di Nostra Signora.

Il principato ecclesiastico viene abolito dal governo bavarese e il capitolo della cattedrale viene sciolto. I vescovi mantengono il titolo di “principe vescovo” fino alla metà del XX secolo. Il capitolo della cattedrale viene ristabilito nel 1826.

Tra il 1894 e il 1897, Albrecht Steiner v. Felsburg intraprese un radicale restauro del Duomo: Le volte furono decorate con elaborati ornamenti in stucco e la falsa cupola dell'incrocio fu sostituita con un'allegoria della fede; anche le finestre furono sostituite e il pavimento fu ripavimentato.

Il 27 ottobre 1901, il millesimo anniversario della città di Bressanone fu celebrato con una funzione solenne nel Duomo. Sua Altezza Imperiale l'Arciduca Eugenio partecipò alle celebrazioni. 

Durante la Prima Guerra Mondiale, il fronte di guerra si trovava in montagna, il che significa che Bressanone fu toccata solo marginalmente dalla guerra. Come in tutto l'impero, anche a Bressanone le campane dovettero essere smontate per essere rifuse come cannoni. Si salvarono solo le piccole campane storiche della chiesa di San Giovanni, della chiesa di Nostra Signora e della vecchia prima del Duomo. Grazie all'intervento speciale dell'imperatore Carlo I, anche la Sesta fu salvata dalla fusione.

Il periodo del fascismo fu caratterizzato anche da grandi tensioni all'interno della Chiesa, soprattutto perché lo Stato italiano cercò ripetutamente di influenzare la nomina dei vescovi. Anche all'interno del clero le posizioni tra “tedeschi” e “italiani” si fecero sempre più radicate. Il conflitto raggiunse il suo culmine durante il periodo dell'opzione (1939/40), quando il principe vescovo Johannes Geisler e il vicario generale Alois Pompanin optarono per l'emigrazione nel Reich tedesco, mentre il capitolo della cattedrale e i professori del seminario erano quasi unanimemente favorevoli alla permanenza.

Fortunatamente Bressanone è stata risparmiata dai bombardamenti e da altre distruzioni durante la Seconda Guerra Mondiale. Grazie a questo e a un'attenta gestione nel dopoguerra, a Bressanone si è conservata una grande quantità di tessuto edilizio antico. L'intero quartiere del Duomo e il centro storico di Bressanone sono sotto stretta tutela monumentale.

Papa Pio XII elevò il Duomo di Bressanone al rango di basilica con decreto papale del 14 giugno 1950. L'evento fu solennizzato in Duomo nel settembre dello stesso anno. 

I confini diocesani vengono ridefiniti: Le diocesi di Innsbruck e Feldkirch vengono istituite a partire dall'ampia area a nord del Brennero; l'area a nord di Salurn viene separata dalla diocesi di Trento e unita alle aree a sud del Brennero per formare la diocesi di Bolzano-Bressanone. La sede episcopale viene spostata a Bolzano, ma il Duomo di Bressanone rimane la cattedrale della diocesi.

Nel 1985 e nel 1986, l'interno del Duomo è stato accuratamente pulito e restaurato. All'esterno è stata ripristinata l'ornamentazione barocca originariamente prevista. Il tetto della cattedrale è stato rifatto nel 2001 e le guglie sono state rinnovate nel 2002. Il coro è stato ristrutturato nel 2006.

Papa Benedetto XVI sta trascorrendo le sue vacanze a Bressanone. Il 3 e il 10 agosto ha recitato l'Angelus con numerosi fedeli nella piazza del Duomo. Il 6 agosto ha avuto luogo un incontro con il clero nel Duomo stesso. In questa occasione ha anche venerato le reliquie dei santi diocesani di Bressanone nella sacrestia.